武汉大学蓝柯课题组揭示宿主调控KSHV裂解复制开关分子RTA的新机制

（通讯员笙柯）近日，高致病性病毒与生物安全全国重点实验室/武汉大学生命科学学院/泰康生命医学中心教授蓝柯课题组在国际学术期刊PLoS Pathogens（《公共科学图书馆·病原体》）发表了最新研究成果。该研究揭示了宿主磷酸酶PP2A（蛋白磷酸酶2A）通过与卡波氏肉瘤相关疱疹病毒（KSHV）的裂解复制开关分子RTA相互作用，使RTA蛋白去磷酸化从而抑制病毒裂解复制的新机制。

论文题为“Phosphatase PP2A promotes RTA dephosphorylation to impair KSHV lytic replication”（《磷酸酶PP2A通过促进RTA去磷酸化抑制卡波氏肉瘤相关疱疹病毒裂解复制》）。生命科学学院副教授白磊、博士董良辉为论文的共同第一作者，蓝柯为通讯作者。

KSHV属于γ型疱疹病毒，是导致卡波氏肉瘤、原发性渗出性淋巴瘤、多中心Castleman病等多种恶性肿瘤的病原体。KSHV具有潜伏感染和裂解复制两相生命周期。在潜伏期，病毒基因组以环状附加体形式存在于宿主细胞内，仅表达少量潜伏期基因，不产生子代病毒；而在特定病理生理条件下，病毒可进入裂解复制期，表达大量病毒基因并产生具有感染性的子代病毒粒子。RTA是KSHV编码的立早期蛋白，是病毒从潜伏期进入裂解复制期的关键“开关分子”，可激活下游一系列病毒基因的表达，驱动病毒裂解复制周期的完成。既往研究表明，RTA的磷酸化修饰对其行使开关分子功能至关重要，但相关的调控机制尚未完全阐明。

PP2A调控RTA蛋白去磷酸化的功能机制示意图

该论文首先发现RTA与宿主PP2A磷酸酶的脚手架蛋白PPP2R1A存在相互作用，表达PPP2R1A可导致KSHV裂解期基因转录水平显著下降，子代病毒粒子数量显著降低；同时发现表达PPP2R1A可降低RTA的磷酸化水平，PP2A激动剂Forskolin也能抑制RTA的磷酸化，而PP2A抑制剂LB-100则可增强RTA的磷酸化。该论文进一步鉴定出Thr-42和Thr-678是PP2A介导RTA去磷酸化的关键位点，这些位点的去磷酸化显著削弱RTA的转录激活功能，进而抑制KSHV裂解复制。有趣的是，该论文还发现KSHV RTA可通过其E3泛素连接酶功能介导PPP2R1A的泛素化修饰，并通过蛋白酶体途径促进其降解，从而在病毒裂解复制的过程中拮抗宿主PP2A的抗病毒作用。研究团队还初步探索了PP2A介导RTA去磷酸化机制在γ型疱疹病毒中的保守性，为开发广谱抗γ型疱疹病毒药物提供了新思路。

该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目的资助。

论文链接：https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1013731

（供图：生命科学学院 编辑：相茹）