武汉大学严欢课题组揭示HKU25相关MERS簇冠状病毒的受体使用

（通讯员笙柯）近日，武汉大学生命科学学院、高致病性病毒与生物安全全国重点实验室、泰康生命医学中心教授严欢课题组在Nature Microbiology（《自然·微生物学》）发表了题为“HKU25 clade MERS-related coronaviruses use ACE2 as a functional receptor”（《HKU25进化支的MERS相关冠状病毒使用ACE2作为功能性受体》）的研究论文。武汉大学生命科学学院24级博士研究生刘晨和华盛顿大学的Young-Jun Park博士为该论文的共同第一作者，严欢和David Veesler教授为论文的共同通讯作者。

该研究揭示了广泛分布于欧亚大陆的HKU25相关MERS簇冠状病毒（HKU25r-CoVs）能够利用血管紧张素转换酶2（ACE2）作为其功能性受体，而非过去所报道的MERS簇冠状病毒受体二肽基肽酶4（DPP4）。严欢课题组与华盛顿大学David Veesler课题组合作，通过冷冻电镜（cryo-EM）等功能实验，系统阐明了这类病毒在受体利用上的多样性，揭示了其中部分病毒以类似HKU5的结合模式识别ACE2作为受体，其受体结合域（RBD）可能具有共同的进化起源。这些发现显示了MERS簇冠状病毒受体使用的多样性与复杂性，深化了我们对冠状病毒受体的理解，为防范未来可能出现的流行病提供了科学依据。尽管过去人们曾报道HKU25相关冠状病毒依赖DPP4作为细胞入侵受体，但这类病毒序列的多样性及结构证据的缺乏提示其可能使用其他受体。实验结果表明，多数HKU25病毒（如HsItaly2011和VsCoV-a7）结合ACE2而非DPP4，且对部分蝙蝠、偶蹄类和啮齿类动物ACE2表现出高效识别能力（图1）。其中，EjCoV-3显示出广泛的ACE2识别谱，能够识别包括人类ACE2（hACE2）在内的多种哺乳动物ACE2，而其他一些毒株似乎不能使用任何所测试的ACE2。这一发现与此前论文中关于该类病毒依赖DPP4的报道相悖，显示了ACE2在多种MERS簇冠状病毒受体使用中的多样性与复杂性。

图1 HKU25相关冠状病毒的多物种ACE2识别谱

为阐明HKU25相关冠状病毒识别ACE2的分子基础，研究人员利用冷冻电镜技术解析了HsItaly2011 RBD与大鼠ACE2、VsCoV-a7 RBD与大棕蝠（E.fus）ACE2的复合物结构。结构分析显示，这些病毒以类似HKU5的结合模式识别ACE2，但其结合界面发生重塑，表现为插入-删除（indel）突变类型及关键残基的替换（图2）。

图2 HKU25相关冠状病毒RBD与大鼠或蝙蝠ACE2相互作用的复合体结构

在抗病毒相关研究方面，研究结果提示HKU25相关冠状病毒对广谱中和抗体（如76E1）及靶向融合过程的多肽抑制剂（如EK1C4）敏感。此外，hACE2特异性抗体亦可有效阻断假病毒的扩增（图3）。

图3 广谱中和抗体与多肽融合抑制剂可抑制HKU25相关冠状病毒的假病毒入侵

综上所述，该研究揭示了不同地理分布的MERS簇进化分支可能独立演化出不同的ACE2识别模式，加深了人们对冠状病毒受体使用演化规律的理解，并凸显ACE2在MERS簇冠状病毒入侵与传播中的重要地位，为未来新发传染病的预测与防控提供了关键科学依据。该成果是严欢课题组在揭示NeoCoV（Nature,2022），MOW15-22（Cell,2025a），HKU5（Cell,2025b；Cell,2025c）等病毒受体使用的研究成果的基础上在该研究方向上的又一重要进展（图4）。这些结果为疫苗设计与抗病毒策略开发提供了理论依据。

图4 MERS簇冠状病毒受体使用及其识别模式示意图

论文链接:https://www.nature.com/articles/s41564-025-02152-y

（供图：生命科学学院 编辑：相茹）