华中科技大学生命学院龚健科教授团队揭示雄性特异蛋白调控衰老新机制

生命早期投入繁殖，是否注定以缩短寿命为代价？这一进化生物学中的经典命题，如今在分子层面获得了新的突破性解释。近日，生命学院龚健科教授课题组在The EMBO Journa上发表研究，首次系统揭示了一种名为SFP-1的雄性特异蛋白，能够作为雄性传递给雌雄同体个体的关键衰老信号，并详细绘制了其从传递、接收到引发机体衰老的完整分子路线图。

从现象到本质：锁定驱动衰老的“信使”蛋白

生命体在生殖投入与维持自身长寿之间存在着一种进化的权衡：频繁的生殖行为往往以牺牲寿命为代价，这一现象在进化生物学中被称为“生殖-寿命权衡”。尽管该现象在多种物种中被广泛观察，但其背后的分子机制，尤其是雄性如何通过精液向雌性传递调控寿命的信号，长期以来仍不明确。

为揭示这一机制，研究团队以秀丽隐杆线虫为模型，展开系统性筛选。他们发现一个名为F56D2.8的基因在交配后表达显著上升，且特异性表达于雄虫精囊中。进一步功能实验表明，该基因的缺失会明显影响交配后雌雄同体个体的产卵量。基于其在表达模式与功能上的高度特异性，研究人员将该基因命名为“精液蛋白1”（Seminal Fluid Protein 1, SFP-1），并推测其可能在介导交配相关衰老过程中扮演关键信使的角色。

内源验证：精囊特异性表达模式的确认

研究团队采用了CRISPR-Cas9基因编辑技术，构建了内源性荧光报告品系。实验结果显示，SFP-1::mNG融合蛋白特异性地定位于雄性线虫的精囊部位。这一定位模式与之前在过表达系统中观察到的结果高度一致，从内源性层面直接证实了SFP-1确为精囊特异性表达的蛋白，为其功能研究提供了更为可靠的证据（图1）。

图1内源性SFP-1::mNeonGreen蛋白在雄性线虫生殖道的定位

功能确证：一个蛋白足以启动衰老程序

为确认SFP-1蛋白在精液中的关键作用，研究团队设计了一系列严谨的实验。首先，他们通过基因操作获得缺乏SFP-1的突变型雄虫，并将其与正常雌雄同体线虫交配。结果发现，与突变雄虫交配的个体寿命明显长于与正常雄虫交配的对照组，这表明SFP-1确实是导致交配后寿命缩短的重要因素。

为进一步验证这一发现，研究人员又构建了过表达SFP-1的雄虫品系。交配实验显示，与这些过表达雄虫交配的雌雄同体寿命缩短更为显著。这一正一反的实验结果相互印证，充分证实了SFP-1在调控寿命中的核心作用（图2）。

图2精液蛋白SFP-1是调控寿命的关键开关

交配过程涉及机械刺激、信息素交换等多种复杂因素，为精准评估精液蛋白SFP-1的独立功能，研究团队设计了关键实验。他们在未交配的雌雄同体线虫中，分别于肠道、生殖系、肌肉和神经元四种组织中特异性表达SFP-1。结果明确显示，仅在肠道中表达SFP-1时，线虫寿命显著缩短，并出现与真实交配后类似的生理变化，包括后代数量增加、体形收缩等典型表型。这一发现不仅确认了SFP-1自身足以驱动交配相关衰老，更关键的是，它将SFP-1的功能定位在了肠道这一特定组织，证明肠道是介导衰老信号的核心场所（图3）。

图3SFP-1通过肠道调控多种生理变化

为阐明SFP-1的作用机制，研究团队对其进行了结构功能分析。结果显示，SFP-1蛋白中的NTF2样结构域（NTF2L）是其发挥功能的核心区域。缺失该结构域后，SFP-1不仅丧失缩短寿命和消耗脂肪的能力，其在肠道细胞核周围的定位特征也随之消失，表明NTF2L结构域是SFP-1调控衰老所必需的分子基础（图4）。

图4NTF2样结构域介导SFP-1对寿命的缩短作用

机制解析：揭示雄性特异蛋白介导的衰老信号通路

本研究最重要的突破在于成功解析了精液蛋白SFP-1在肠道细胞内触发的完整信号传导路径。通过系统性遗传筛选与功能验证，研究团队勾勒出如下清晰的作用蓝图（图5）。一是关键枢纽，转录因子SKN-1（哺乳动物Nrf2的同源物）是SFP-1下游的关键枢纽。抑制SKN-1的功能，能够完全阻断SFP-1所导致的寿命缩短。二是上游通路，SFP-1通过激活一条高度保守的MAPK激酶级联反应（关键组分为SEK-1与PMK-1），驱动SKN-1进入细胞核并增强其转录活性。三是代谢调控，被激活的SKN-1会特异性调控脂质代谢，导致多不饱和脂肪酸（PUFA） 的显著消耗。通过遗传学手段抑制PUFA的合成，可以有效逆转SFP-1引发的衰老表型。

图5SFP-1调控线虫交配后寿命及脂肪代谢的分子机制模式图

此项研究首次系统地揭示了从一个精液蛋白到宿主衰老的完整信号通路：SFP-1(NTF2L结构域) →MAPK信号 →SKN-1转录因子 →PUFA代谢重编程 → 寿命缩短，这为未来开发能够干预生殖相关衰老进程的策略提供了坚实的理论依据和一系列潜在的分子靶点。

本研究工作以华中科技大学为唯一完成单位，生命学院博士研究生陈名清为论文第一作者，龚健科教授为独立通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金等项目的资助。

文章链接：https://doi.org/10.1038/s44318-025-00610-1