文章导读
你是否知道，大脑中的“清道夫”细胞竟会引发双相抑郁？清华大学姚骏团队联合多家机构，首次发现小胶质细胞中Serinc2基因缺陷会导致突触修剪失常，进而触发抑郁行为。通过患者干细胞模型与小鼠实验，研究揭示了Serinc2依赖的磷脂合成通路如何调控突触清除，并证实修复该通路可逆转异常。这一突破不仅为双相情感障碍提供了全新机制解释，更暗示外周脂质干预或成治疗新方向。
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双相情感障碍 （bipolar disorder, BD）是一种以躁狂和抑郁发作作为特征的复杂精神疾病。其中，Ⅱ型双相情感障碍（BDII）以重度抑郁和轻度躁狂发作作为主要特征，严重影响患者的工作、学习和生活。近年来，越来越多的证据提示除神经元外，大脑中的免疫细胞——小胶质细胞在精神疾病中也扮演重要角色。小胶质细胞是脑内的“清道夫”，可通过吞噬突触来维持神经环路的健康和稳定。在自闭症、精神分裂症等疾病中，小胶质细胞的功能常常出现异常，这些异常被证实在发病中扮演重要角色。然而，小胶质细胞是否参与双相情感障碍的发生和发展、小胶质细胞的质膜如何影响对双相患者脑内功能异常突触的吞噬作用，科学界目前对此并不清楚。
9月8日，清华大学生命学院姚骏课题组与广州医科大学附属脑科医院曹莉萍团队、中国科学院昆明动物研究所李明团队合作在《美国国家科学院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, PNAS）上在线发表题为“小胶质细胞通过Serinc2依赖的磷脂合成诱导双相抑郁行为的发生”（Microglia contribute to bipolar depression through Serinc2-dependent phospholipid synthesis）的研究论文。
研究团队首次揭示了小胶质细胞中Serinc2基因缺陷与BDII的抑郁症状发生之间的分子机制。研究团队通过全基因组测序与病例-对照分析发现，Serinc2罕见突变与BD易感相关，并且在BDII患者血浆中其表达水平显著降低，与疾病严重程度呈负相关。
进一步，利用患者来源的诱导多能干细胞（iPSC）建立小胶质细胞-神经元共培养模型，研究团队发现BDII患者来源的小胶质细胞中Serinc2表达显著下降，导致突触修剪功能减弱，进而引发神经元突触过度积累和异常兴奋性活动。在小鼠模型中，研究人员通过构建小胶质细胞特异性的Serinc2条件性敲除鼠，发现其在形态、突触吞噬及电生理活动上均表现出明显缺陷，并伴随抑郁样和社交障碍等行为异常。
小胶质细胞通过Serinc2依赖的磷脂合成诱导双相抑郁行为的发生
在机制层面上，研究团队发现Serinc2缺陷削弱了小胶质细胞膜上丝氨酸相关磷脂的合成，从而阻断了补体受体3（CR3）的膜定位和装配，导致小胶质细胞无法有效接收来自神经元的突触修剪信号。通过补充外源磷质或恢复Serinc2表达，均能够显著改善突触修剪缺陷及行为异常，验证了Serinc2-磷脂合成通路在疾病发生中的关键作用。
该研究不仅为理解小胶质细胞在双相情感障碍发病中的作用及其机制提供了直接证据，也提示外周脂质代谢干预可能成为精神疾病治疗的新策略。
清华大学生命学院副教授姚骏、广州医科大学附属脑科医院主任医师曹莉萍、中国科学院昆明动物研究所研究员李明为论文共同通讯作者。姚骏课题组2018级博士生王颖菡（已毕业）、2017级博士生付崇雷（已毕业）、2021级博士生陈林波为论文共同第一作者。其他共同作者为研究作出了重要贡献。
论文链接：
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2500116122
供稿：生命学院
编辑：李华山
审核：郭玲
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