山东大学靳斌教授团队与李景新教授团队合作发现亮氨酸增敏肝内胆管癌化疗疗效的作用与机制

文章导读

肝内胆管癌因化疗耐受性高而难治，令人焦虑。山东大学研究团队却发现，通过补充一种常见氨基酸——亮氨酸，竟可有效增强化疗敏感性，显著延长小鼠生存期。这项发表在顶级期刊《肝脏学杂志》的研究，首次揭示亮氨酸通过激活LARS1，调控N-糖基化水平，从而逆转Chemoresistance的分子机制。不仅为临床治疗提供新思路，也意味着饮食干预或成抗癌新方向。肿瘤治疗的关键，或许就藏在我们日常饮食的“小分子”中。

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近日，山东大学齐鲁第二医院靳斌教授团队与李景新教授团队在欧洲肝脏研究学会（EASL）的官方旗舰期刊Journal of Hepatology（中科院1区TOP期刊，IF：33）在线发表了最新研究成果“Restoration of N-glycosylation via leucine-activated leucyl-tRNA synthetase 1 overcomes chemoresistance in intrahepatic cholangiocarcinoma”。该研究阐明了亮氨酸驱动的亮氨酰-tRNA合成酶1（leucyl-tRNA synthetase 1，LARS1）通过选择性翻译上调N-糖基化水平，增敏肝内胆管癌（Intrahepatic Cholangiocarcinoma, ICC）化疗疗效的机制，为改善ICC化疗抵抗提出治疗新策略。

山东大学齐鲁医院器官移植科博士后刘海宁、山东大学第二临床学院博士研究生王建磊和齐鲁医学堂本科生姚勇为该文章共同第一作者，山东大学齐鲁第二医院靳斌教授、山东大学基础医学院李景新教授、山东大学齐鲁医院刘炎锋教授和山东大学医学融合与实践中心王伟教授为共同通讯作者。

山东大学靳斌教授团队与李景新教授团队合作发现亮氨酸增敏肝内胆管癌化疗疗效的作用与机制

研究团队发现，ICC细胞系的LARS1表达水平与化疗敏感性呈正相关，且化疗能够通过泛素化依赖的方式加速LARS1的降解。多种ICC小鼠模型揭示过表达LARS1增敏ICC化疗疗效。通过蛋白组与翻译组学实验及测序，团队进一步证实，敲低LARS1可选择性下调多种N-聚糖生物合成酶的翻译效率，从而降低耐药蛋白ABCC1的糖基化水平，进而驱动ICC化疗耐药。通过外源性补充亮氨酸可恢复LARS1 的表达，并显著改善ICC的化疗疗效，延长小鼠的总体生存时间。该研究揭示了ICC化疗抵抗的翻译调控新机制，并通过饮食调整为改善化疗疗效提供新策略。

山东大学齐鲁第二医院肝胆外科是国家临床重点专科、山东省临床重点专科。学科带头人靳斌教授担任肝胆胰恶性肿瘤多学科交叉研究山东省工程研究中心主任，山东大学肝胆外科研究中心主任，《中国现代普通外科进展杂志》常务副主编，齐鲁卫生与健康领军人才，齐鲁医学院杰出青年医师。近5年主持国家自然科学基金重点项目等国家级项目3项，主持省部级项目3项。在Journal of Hepatology、Advanced Science、Oncogene、Research、Cell Death & Disease等国际高水平杂志上发表30余篇论文。授权国家专利发明专利13项（第一发明人8项），参与编写专家共识和指南4部，获山东省科技进步二、三等奖及中华医学科技奖三等奖等多项奖励。