研究揭示胰高血糖素样肽-2类似物缓解抗精神病药物诱导的代谢副作用的神经机制

中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心研究员张哲团队联合上海科技大学教授胡霁团队，揭示了胰高血糖素样肽-2类似物替度鲁肽在缓解奥氮平诱导的代谢紊乱中的潜在作用，并发现了下丘脑腹内侧核（VMH）中表达前强啡肽原（Pdyn）的神经元在这一过程中的重要作用。

奥氮平等抗精神病药物通过抑制多巴胺和5-羟色胺受体，用于治疗精神分裂症等精神疾病，但引发了代谢副作用这一临床难题。急性使用此类药物或导致低体温，长期使用常伴随体重增加、胰岛素抵抗以及2型糖尿病风险升高。尽管临床上尝试使用二甲双胍或胰高血糖素样肽-1受体激动剂来缓解这些副作用，但效果有限，尤其是对急性低体温的改善几近无效。研究通过小鼠模型发现，胰高血糖素样肽-2类似物替度鲁肽能够通过激活VMH^Pdyn神经元，逆转奥氮平对这些神经元的抑制作用，从而改善低体温、体重增加及血糖异常等代谢紊乱。

该研究证实，VMH^Pdyn神经元是奥氮平代谢副作用的核心调控节点。研究通过化学遗传学技术激活神经元发现，在不影响奥氮平抗精神病疗效的情况下，VMH^Pdyn神经元能够缓解奥氮平代谢副作用。进一步，研究揭示了VMH^Pdyn神经元通过投射到下丘脑和中脑区域，来调控体温、摄食及能量代谢的神经环路机制。

上述研究为抗精神病药物引发的代谢副作用提供了新的治疗靶点，并揭示了胰高血糖素样肽-2信号通路在中枢神经系统中的重要作用。

近日，相关研究成果以GLp-2 prevents antipsychoticsinduced metabolic dysfunction in mice为题，发表在《自然-代谢》（Nature Metabolism）上。研究工作得到国家自然科学基金委员会和科技创新-2030重大项目等的支持。

论文链接

胰高血糖素样肽-2类似物替度鲁肽调节奥氮平诱导代谢紊乱示意图