文章导读
RNA功能与折叠结构紧密相关，但结构注释误差和任务专用训练目标，常让基础模型难以兼顾泛化与精度。中国科大团队在《自然》发表structRFM，用MUSES整合多来源二级结构预测，构建约2,100万条序列—二级结构配对数据，并以碱基配对关系联合遮蔽、动态平衡结构引导掩码与随机掩码进行预训练。模型仅需序列输入，即可支持二级、三级结构预测及剪接位点、内部核糖体进入位点识别和非编码RNA分类。结构知识能否跨任务迁移？
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11月5日凌晨，中国科学技术大学生物医学工程学院医学影像智能与机器人（MIRACLE）实验室周少华教授、熊鹏特任研究员，在国际学术期刊《自然》（Nature）上在线发表题为“An open structure-guided RNA foundation model for generalizable prediction”的研究论文。研究团队在RNA基础模型研究上取得新进展：通过将二级结构中的碱基配对信息融入序列预训练，提高了模型在RNA结构预测与功能推断一系列下游任务中的性能。
图:structRFM 结构引导预训练框架
RNA（ribonucleic acid，核糖核酸）是一种重要的生物大分子，存在于生物细胞以及部分病毒、类病毒中，广泛参与蛋白质合成、基因表达调控和RNA剪接等生命过程，其功能与序列和折叠结构密切相关。RNA分子通过碱基配对形成二级结构，并进一步折叠为三维构象，这些结构影响着分子的生物学活性及其与其他分子的相互作用。因此，理解序列、结构与功能之间的联系，是揭示RNA生物学机制的重要基础。随着测序技术的发展，研究者积累了海量 RNA 序列数据。借鉴自然语言处理中的预训练方法，RNA基础模型能够从这些数据中学习序列规律，提取可用于不同任务的通用特征，为结构预测和功能分析提供支持。然而，结构信息的有效利用仍面临挑战：结构注释可能存在预测误差，而针对特定结构任务设计的训练目标，也可能限制模型在其他任务中的适用性。
本研究旨在将结构知识融入大规模序列学习，同时保持模型在不同结构与功能任务中的适应性和泛化能力。研究团队提出了结构引导的RNA基础模型structRFM，首先利用多来源二级结构集成方法MUSES，整合不同二级结构预测方法的结果，降低单一预测器的偏差，构建了约2,100万条经计算注释的序列-二级结构的配对数据。在此基础上，设计结构引导的掩码语言建模策略，通过碱基配对关系联合遮蔽相关位置，并动态平衡结构引导掩码与随机掩码，使模型在恢复被遮蔽核苷酸的过程中，同时学习序列上下文与结构依赖。预训练后的模型仅需输入序列，即可提取序列级、核苷酸级和核苷酸对级特征，用于多种结构与功能推断任务，并在多项任务中达到前沿水平。
实验显示，structRFM在零样本同源性分类中表现良好，并提高了二级结构预测性能；将其特征融入三级结构预测模型后，也改善了三维结构及其对应二级结构的预测结果。在功能推断方面，模型支持剪接位点预测、内部核糖体进入位点识别和非编码RNA分类。此外，模型在新发布的RNA家族上保持了较好的二级结构预测表现，并通过分段策略扩展至长非编码RNA分类。消融实验进一步验证了结构信息的引入及掩码策略对模型性能提升的作用，为算法设计提供了实验支持。
实验室已开放完整配对数据、模型权重和源代码，为研究结果的复现和相关模型的开发提供了可复用资源。
中国科大生物医学工程学院博士毕业生朱河勤为论文第一作者，周少华教授和熊鹏特任研究员为该文章共同通讯作者。
本研究获得了国家自然科学基金、国家重点研发计划、江苏省基础研究计划、苏州市基础研究计划等项目的资助。
文章链接：https://doi.org/10.1038/s41586-026-11210-2
项目链接：https://github.com/heqin-zhu/structRFM
（中国科学技术大学生物医学工程学院、苏州高等研究院、科研部）
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