文章导读
RNA药物递送长期受制于可电离脂质的经验筛选，结构设计空间庞大，找到高效载体如同大海捞针。清华大学深圳国际研究生院颜昊、康飞宇团队构建了包含520种可降解可电离脂质的实验库，结合可解释XGBoost模型将候选筛选空间拓展至10,920种结构，并发现优势脂质PA97MD101。与对照脂质SM-102相比，它介导的小鼠肝脏mRNA功能表达提高约四倍，Cre依赖性肝脏EGFP荧光信号增强约六到七倍，还可递送治疗性mRNA及CRISPR/Cas9载荷。AI能否真正改写脂质材料的发现逻辑？
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近日，清华大学深圳国际研究生院副教授颜昊、教授康飞宇团队在人工智能驱动的脂质生物材料研发领域取得新进展。研究团队建立了融合模块化合成、高通量细胞实验筛选、可解释机器学习与体内功能验证的脂质材料发现策略，成功筛选出具有优异肝脏mRNA递送性能的新型可降解可电离脂质，为RNA药物递送材料的智能设计提供了新思路。
AI驱动可降解脂质的设计筛选与肝脏mRNA功能递送
脂质纳米颗粒（LNP）是mRNA药物的重要递送载体，其中可电离脂质是决定递送性能的关键材料。针对传统脂质开发高度依赖经验筛选、结构设计空间庞大等挑战，团队首先构建了包含520种可降解可电离脂质的实验库，并结合分子结构特征与体外转染数据，建立可解释的XGBoost机器学习模型，将候选筛选空间拓展至10,920种脂质结构。通过模型优选与独立动物实验验证，研究团队发现了优势脂质PA97MD101。
研究结果表明，与常用对照脂质SM-102相比，PA97MD101介导的小鼠肝脏mRNA功能表达提高约四倍，Cre依赖性肝脏EGFP荧光信号增强约六到七倍，并在肝细胞富集群体中展现出较强的功能表达能力。该脂质还可有效递送治疗性mRNA及CRISPR/Cas9基因编辑载荷，实现蛋白表达与TTR抑制等功能，同时表现出良好的急性耐受性。机制研究进一步表明，其递送优势与酸性环境下增强的膜相互作用及有效的胞内释放密切相关，揭示了脂质分子结构与RNA功能递送之间的重要联系。
10月12日，相关研究成果以“可解释人工智能引导的可降解可电离脂质发现及肝脏mRNA高效递送”（Interpretable AI-guided discovery of degradable ionizable lipids with enhanced hepatic mRNA delivery in vivo）为题，在线发表于国际期刊《自然·通讯》（Nature Communications）。
清华大学深圳国际研究生院2023级材料科学与工程专业博士生张震、2026级材料科学与工程专业博士生任永博为论文共同第一作者，康飞宇、颜昊为共同通讯作者，深圳国际研究生院副教授韦国丹、谭英、苏阳等为论文共同作者。
研究得到国家自然科学基金、深圳自然科学基金、清华大学深圳国际研究生院科研启动经费及交叉学科研究与创新基金的支持。
论文链接：
https://doi.org/10.1038/s41467-026-78635-1
供稿：深圳国际研究生院
编辑：李华山
审核：王晓霞
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