上海交大Bio-X研究院吴际团队首次揭示了一条调控雌性生殖干细胞命运的全新分子机制

本世纪初，吴际教授团队首次从出生后哺乳动物卵巢中分离出雌性生殖干细胞(FGSCs)并率先揭示其具有自我更新和分化潜能的雌性生殖干细胞（FGSCs）。这一发现打破了“出生后不再产生新卵母细胞”的百年传统认知，为女性不孕、卵巢早衰、多囊卵巢综合征等疾病治疗、生育力保存、动物繁殖和再生医学等开辟新途径。那么，FGSCs究竟遵循怎样的“指令”？为什么有的能保持自我更新，有的却走向分化或凋亡？解开这个谜题，不仅关乎女性生育能力的维持，更将为精准干预干细胞命运、治疗生殖相关疾病提供重要的理论基础。

2026年3月17日，上海交通大学Bio-X研究院吴际教授团队在Advanced Science在线发表题为“N4-acetylcytidine in LncRNA Gm26917 Promotes Translation in Female Germline Stem Cells by Recruiting Ribosomal Protein mRNA via EEF1A1”的研究论文。本研究首次揭示了一条调控FGSCs命运的全新分子机制：ac4C修饰增强LncRNA Gm26917的稳定性，促进其与Rpl10 mRNA的原位互作，进而增强Rpl10 mRNA的稳定性，使蛋白量增多，最终上调整体翻译效率，决定干细胞的增殖、分化与凋亡命运。研究也在小鼠体内验证了其生理意义-敲除ac4C修饰酶NAT10直接导致卵巢内FGSCs减少、卵巢发育受损。此外，研究还发现EEF1A1蛋白作为RNA结合蛋白介导了Gm26917-Rpl10互作，为这一调控轴增添了关键的分子桥梁。综上，本研究发现lncRNA上ac4C修饰调控其与mRNA的空间互作，阐明了一个新的ac4C-Gm26917-EEF1A1-Rpl10调控轴在FGSCs维持中的作用。

在该研究中，研究人员首先发现ac4C的修饰在FGSC分化过程中的动态调节，对其稳态维持至关重要。分化伴随的ac4C水平下降（通过NAT10抑制得以重现），以及ac4C对基因的双向调控效应（在下调基因中降低，在上调基因中升高），提示在FGSCs稳态维持过程中存在一个调控ac4C动态变化的复杂网络。

进一步研究发现，ac4C修饰参与RNA-RNA互作调控。其中关键互作对Gm26917-Rpl10可影响RPL10蛋白的表达量。RPL10作为细胞内蛋白质合成的“装配工人”，参与整个细胞的“翻译效率”调控。从RNA修饰到RNA稳定性，再到蛋白质合成速率，精准地调控着FGSCs的增殖、分化、凋亡等关键生命活动。

图示  ac4C对FGSC命运的转译调控

为验证这一机制在生理条件下的真实性，研究团队在小鼠模型中进行了体内验证。结果显示：敲除ac4C修饰酶NAT10后，由其调控的Gm26917-Rpl10互作减弱，小鼠卵巢内雌性生殖干细胞的数量显著减少，卵巢的正常发育遭到破坏。 这一发现直接证明了ac4C修饰在维持FGSCs细胞池和卵巢功能中的不可或缺性。深入了解互作的分子机制，发现EEF1A1蛋白扮演了“分子桥梁”的角色，确保LncRNA Gm26917与Rpl10顺利结合，从而保证这一调控通路的顺畅运行。

综上，本研究层层递进，从RNA修饰到RNA稳定性，再到RNA-RNA原位互作，最终到翻译效率，揭示了调控FGSCs发育的全新机制。研究发现的ac4C-Gm26917-EEF1A1-Rpl10调控轴，为干预卵巢功能、治疗不孕症提供了潜在的药物靶点。此外，研究还提出了一个有趣的展望：部分RNA虽自身缺乏ac4C修饰，却可能通过与携带ac4C修饰的其他RNA发生相互作用，而受到间接调控，这一观点拓展了ac4C修饰功能研究的边界。

本论文的第一作者为李新月博士研究生。通讯作者为吴际讲席教授和胡晓鹏助理研究员。该研究得到了国家重点研发计划和上海市及上海交通大学(2030计划)的科研项目资助。

论文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202520059

作者： Bio-X研究院 供稿单位： Bio-X研究院