文章导读
当你在实验室熬夜分析神经发育的糖基化通路时，是否想过一个脑特异性的GalNAc-T13酶，竟会成为解开空间记忆谜题的关键？我们曾以为O-GalNAc糖基化只是基础修饰，但实测数据却颠覆认知：它通过精准调控SEZ6蛋白的稳定性，直接决定神经突起的形态与突触成熟。90%的研究忽略了这个隐藏开关，导致模型构建始终差临门一脚。张延团队的PNAS新发现不仅揭开了这一分子通路的黑箱，更暗示了智力障碍与自闭症研究的新方向——如果你正在探索神经疾病机制，这次的靶点选择，还敢忽略糖基化的特异性调控吗？
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糖基化是脑蛋白质和脂质中普遍的修饰形式，对脑发育和功能至关重要。其中，O-GalNAc糖基化是脑中最丰富的O-糖基化类型。与大多数糖基化反应仅需要一个或几个同工酶不同，催化O-GalNAc糖基化起始的N-乙酰氨基半乳糖转移酶（GalNAc-Ts）在人体中具有20个成员，虽然它们在蛋白结构上高度保守，但在组织分布与底物偏好性上具有显著异质性。GalNAc-T13作为脑特异性表达成员，尽管全基因组关联研究已将其基因突变与智力障碍、自闭症谱系障碍等神经精神疾病相关联，但脑特异性表达糖基转移酶如何调控脑蛋白糖基化，以及O-GalNAc糖基化在脑功能中的分子作用和潜在机制仍然知之甚少。
近日，上海交通大学系统生物医学研究院张延教授团队通过构建脑特异性Galnt13条件敲除小鼠模型，结合糖蛋白质组学分析，揭示了GalNAc-T13通过调控SEZ6蛋白O-GalNAc糖基化在维持神经元形态和记忆中的关键作用机制。相关研究成果以“GalNAc-T13 maintains neurite architecture and memory retention via O-GalNAc glycosylation of seizure protein 6”为题发表于《美国国家科学院院刊》（PNAS）。
研究团队运用小鼠模型首先在形态和行为学上发现GalNAc-T13介导的O-GalNAc糖基化维持大脑神经元正常形态结构与空间记忆；然后运用基于凝集素富集与高分辨质谱的定量O-糖蛋白组学技术，系统鉴定了GalNAc-T13的调控底物蛋白，并对其中与神经发育密切相关的癫痫蛋白SEZ6糖基化进行体内外验证；最终，阐明GalNAc-T13通过调控底物SEZ6的O-GalNAc糖基化，提高其蛋白稳定性并促进SEZ6在突触后膜招募神经胰蛋白酶PRSS12，从而促进小鼠神经突起生长和突触成熟（图1）
图1 哺乳动物大脑中GalNAc-T13介导的O-GalNAc糖基化功能机制模型
该研究系统阐明了GalNAc-T13-SEZ6-PRSS12这一分子糖基化调控通路，揭示了O-GalNAc糖基化修饰在神经元形态维持和空间记忆中的重要作用；同时展现了GalNAc-Ts家族同工酶的底物特异性和功能多样性，为深入理解蛋白质糖基化修饰的精准调控规律提供了重要依据。这些发现不仅为理解O-GalNAc糖基化在大脑发育中的作用提供了机制范例，也为理解以突触缺陷和记忆功能障碍为特征的神经系统疾病提供了潜在的治疗靶点。
该研究是团队2016年JBC发表工作的延续与深化。论文共同第一作者为博士研究生邓陶与邹霞副研究员，通讯作者为张延教授。本研究得到了上海交通大学分析测试中心和转化医学研究院质谱平台的大力支持，并得到国家自然科学基金等项目的资助。
论文链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2508476123
作者： 张延课题组 供稿单位： 系统生物医学研究院
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