研究发现靶向降解BCL-XL协同吉西他滨有效抑制胆管癌进展
文章导读
你手里可能正握着化疗方案的清单，却在为胆管癌反复耐药和血小板毒性权衡而猝不及防：继续加剂量赌能否多活几个月，还是冒着血小板降到危险线的风险换新药？大多数人关注的是新药能否更强杀癌细胞，却忽略了“如何在不毁坏血小板的前提下杀死肿瘤”这一根本矛盾。最新研究用一种针对BCL-XL的PROTAC蛋白降解策略，既把肿瘤细胞的生存支柱摧毁，又能显著降低对血小板的毒性；更出乎意料的是，这种降解剂与吉西他滨联用呈现明显协同效果，在动物模型里直接放大了抗肿瘤效应。读完这篇文章，你能得到的不只是一个新的治疗思路，还有判断“是否值得和如何安全加用化疗”的关键视角——但到底这种组合能否真正改变临床治疗的风险/收益平衡，仍有几个关键问题等着被解答，你准备好看下去了吗？
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胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，化疗耐药性是导致治疗失败和患者死亡的关键原因。此前研究表明，BCL-XL是维持胆管癌细胞存活的核心蛋白。
中国科学院昆明动物研究所研究团队基于前期发现的血小板泛素—蛋白酶体系统（UPS）关键组分低表达特性，创新性地开发了BCL-XL的蛋白降解靶向嵌合体PROTAC分子。
研究系统评估了靶向BCL-XL的PROTAC分子在胆管癌治疗中的抗肿瘤潜力及其对血小板的安全性。在基于两种E3泛素连接酶（CRBN和VHL）构建的BCL-XL降解剂中，基于CRBN的PROTAC分子表现出更优的BCL-XL降解效率和更强的胆管癌细胞杀伤能力，同时显著减轻对血小板的毒性。值得注意的是，当该PROTAC分子与常用化疗药物吉西他滨联用时，展现出显著的协同效应，在体内模型中亦表现出良好的抗肿瘤活性。
该研究首次将BCL-XL蛋白降解策略与传统化疗相结合，在增强疗效的同时有效规避了血小板毒性，为胆管癌的治疗提供了兼具安全性与有效性的全新范式，具有重要的转化医学价值。
相关研究成果以Targeting BCL-XL for degradation synergizes with gemcitabine against cholangiocarcinoma为题，发表在BMC Medicine上。研究工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、云南省基础研究计划和云南省“兴滇英才支持计划”等的支持。
BCL-XL PROTAC协同吉西他滨治疗胆管癌的作用示意图
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感觉还行，值得关注。
标题党，这玩意临床多久？
我之前也试过BCL-XL靶向，效果一般。
这药跟吉西他滨一起用剂量怎么配？
听说血小板副作用降了，爽！
这个PROTAC看着挺靠谱的。