破解肠道微生物“功能暗物质”的结构之钥

人类肠道微生物组蕴藏上千万基因，其编码蛋白质广泛参与代谢和免疫调控，也是疾病干预和新型治疗策略的重要资源。

近日，中国科学院深圳先进技术研究院建立了人体肠道微生物蛋白质结构组数据库，并开发基于结构的检索方法，大幅提升了对肠道微生物噬菌体、同工酶等“功能暗物质”的理解。

传统基因检索序列方法在肠道微生物中经常失效。原因在于肠道内噬菌体基因组中超过75%的蛋白无法通过比对方法进行功能预测，而且不少肠道细菌编码的同工酶，与宿主同源蛋白差异巨大，难以识别。

相比序列，蛋白质三维结构在进化中更为保守。团队受到这一特性的启发，构建出从“序列检索”迈向“结构检索”的新范式。

研究团队构建了人体肠道微生物蛋白质结构组数据库。数据库涵盖968个肠道细菌和1255个噬菌体基因组，约270万个蛋白结构，为系统解析肠道微生物功能提供“结构底图”。

团队采用结构比对与聚类方法，对噬菌体蛋白进行系统分析，发现大量蛋白虽在序列层面差异显著，但在三维结构上与已知功能蛋白高度相似，从而显著提升了功能推断的可靠性。

以噬菌体裂解酶为例，这类酶能切割细菌细胞壁，具有抗菌潜力。团队发现，裂解酶在进化中存在结构域重排，通过实验验证，部分噬菌体裂解酶对致病菌展现高特异性，为微生物组精准调控提供新工具。

团队进一步将结构检索拓展至宿主同工酶研究，在青春双歧杆菌和多形拟杆菌中，发现了参与褪黑素合成的关键酶，首次揭示了肠道细菌具备褪黑素合成能力。动物实验显示，这些酶可调节宿主体内褪黑素水平，影响肠道生理状态与疾病相关表型。

为提高远源同工酶识别效率，研究团队还开发了人工智能工具Dense Enzyme Retrieval（DEER）。该方法结合蛋白结构信息的语言模型与对比学习，实现快速、高效的功能预测，无需依赖传统序列或结构比对。DEER模型不仅适用于同工酶挖掘，未来还可拓展至其他蛋白功能研究。

该研究提出了以蛋白结构检索为核心的微生物组功能研究新范式。通过数据库构建、实验验证与人工智能分析，团队成功解析了噬菌体蛋白和宿主同工酶的功能，为系统研究人体肠道微生物功能暗物质提供了可行路径和工具。

相关研究成果发表在Cell Host & Microbe上。

基于蛋白质结构组的人体肠道微生物功能研究