东南大学韩俊海团队在《Nature communications》发表最新研究成果
文章导读
当你看到“X连锁智力障碍”这几个字时,可能只当它是个遥远的医学名词。但你不知道的是,一个微小的基因突变Y65C,正悄悄导致儿童大脑神经前体细胞增殖减慢、神经元分化异常——最终引发严重的小头畸形和认知障碍。我们曾以为这类疾病仅由蛋白功能减弱引起,可东南大学韩俊海团队的最新研究却揭示了一个颠覆性事实:这个突变同时带来了“功能丧失”和“功能获得”的双重打击。更关键的是,这种协同致病机制或许不是个例,而是被长期忽视的遗传病突破口。如果治疗思路一直只补“缺失”,却无视那个正在作乱的“获得”,会不会反而耽误了干预黄金期?
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(通讯员 袁林娟)近日,东南大学生命科学与技术学院、“发育与疾病相关基因”教育部重点实验室韩俊海教授团队在《Nature Communications》(《自然通讯》)在线发表了题为“The missense mutation Y65C in PQBP1 causes microcephaly and cognitive deficits through a combination of partial loss-of-function and gain-of-function effects”(PQBP1的Y65C错义突变通过部分功能丧失与功能获得的协同作用介导小头畸形和认知缺陷)的研究论文。该研究系统阐释了X染色体连锁智力障碍综合征相关基因PQBP1的Y65C点突变通过“功能丧失”和“功能获得”双重作用导致小头畸形的分子机制,为相关疾病的治疗提供了思路。

Renpenning综合征是一种X连锁遗传病,患者通常表现为智力障碍和小头畸形。该疾病主要是由多聚谷氨酰胺结合蛋白1(PQBP1)基因突变所导致的,其中该分子的Y65C错义突变导致的临床症状最为严重,但其致病机制尚不清楚。研究团队通过构建Pqbp1Y65C/Y-KI小鼠模型,揭示该突变通过双重路径影响大脑发育:该突变造成典型的功能缺失——突变导致PQBP1蛋白水平下降,进而使神经前体细胞增殖速度减慢;同时它还引发了一种功能获得性效应——突变增强了PQBP1与关键调控因子Fip1l1的结合,从而干扰选择性多聚腺苷酸化(APA)过程,影响mRNA的成熟与稳定性,最终导致神经元分化异常。该研究不仅阐明了PQBP1-Y65C突变导致小颅畸形的致病机制,而且为揭示遗传疾病的致病机制提供了范例,为相关疾病的治疗提供了思路。
东南大学生命科学与技术学院博士研究生袁林娟、程珊珊副教授和博士后刘娴为该论文的共同第一作者,韩俊海教授、张子超教授为论文的共同通讯作者。该研究工作得到了科技创新2030—“脑科学与类脑研究”重大项目和国家自然科学基金的资助。
原文链接:https://www.nature.com/articles/s41467-025-68202-5
供稿:生命科学与技术学院
(责任编辑:嵇宏 审核:李震)
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我以前听说PQBP1,没想到这么复杂。
小头畸形背后竟有双重机制,惊讶。
这研究听起来挺吓人的。