文章导读
你或许以为，药物研发中最难的环节是发现新分子，但其实连“酰胺键”这种最基本结构的合成，都长期依赖高耗能、高污染的化学方法。当你看到那些复杂的药物分子时，背后是大量化学缩合剂的消耗和难以处理的副产物。而武汉大学高磊团队的最新《科学》论文，揭示了一个颠覆性的思路：他们改造了一种自然界中常见的酶，让它能够直接“指挥”醛和胺高效、清洁地结合成酰胺，整个过程几乎不产生废物。这不仅仅是效率的提升，它从根本上改写了酰胺合成的底层逻辑，甚至能从更廉价的原料“一步到位”。这项研究如何将实验室的精密改造，转化为未来制药工业里一台台沉默的“绿色印钞机”？
— 内容由好学术AI分析文章内容生成，仅供参考。
（通讯员杨鹏）1月29日，北京大学化学与分子工程学院、北大-清华生命科学联合中心教授雷晓光团队与武汉大学教授高磊在《科学》（Science）发表了关于酶催化酰胺合成的最新研究成果。论文题目为“Engineered aldehyde dehydrogenases for amide bond formation”，高磊，雷晓光团队博士后邱祥、杨军，博士研究生胡康德龙为共同第一作者，雷晓光为论文的独立通讯作者。
酰胺是大分子蛋白和小分子药物中的重要结构单元，如何实现酰胺键的绿色高效构建对于生命化学和合成化学研究来说极其重要。传统上，酰胺化合物往往只能从羧酸出发，以当量缩合剂的消耗和大量副产物的产生为代价来合成，然而这种合成方式存在底物局限性大、原子经济性差等缺点。在绿色、可持续化学的理念下，能否催生出更精巧、实用的酰胺合成方法，已经成为化学与生命科学研究中的重大科学问题。
醛脱氢酶（aldehyde dehydrogenase, ALDH）是自然界中广泛存在的、以NAD(P)+为辅因子的氧化酶，其可以将结构多样的醛转化为羧酸，在生命体能量和物质代谢中扮演重要角色。在其催化过程中，活性半胱氨酸首先与醛形成硫代半缩醛结构，随后被辅因子氧化生成硫酯中间体，最后再被水分子水解成羧酸。研究团队基于对于酶学机制的深刻理解，通过对恶臭假单胞菌来源的对羟基苯甲醛脱氢酶（PHBDD）的理性改造，使得硫酯中间体不再被水解，而是特异性与胺发生氨解反应生成酰胺，成功将PHBDD转化为可直接催化醛与胺生成酰胺的氧化酰胺化酶（OxiAm）。该氧化酰胺化酶不仅具有非常良好的底物宽泛性和催化效率，还可以突破酰胺化合物原有的合成逻辑，大大提高了酰胺类药物的合成效率，具有良好的工业应用价值。
此外，该新颖酶催化工具还可以和醇脱氢酶以及NADPH氧化酶相耦合，该酶促级联反应体系可以从氧化态更低的醇出发、以廉价易得的氧气为氧化剂一步合成酰胺化合物。更重要的是，研究团队还发现该蛋白改造策略具有良好的普适性，其他不同来源的ALDH在引入相同突变后均可催化醛和胺反应产生酰胺，为酰胺键的酶法构建开辟了全新方向。
雷晓光团队和高磊通过提出独特的科学思想，利用精巧的酶工程改造，实现了从低氧化态合成前体实现酰胺键构建的变革性方法，为酰胺药物的绿色生物制造提供了新思路和新工具。
论文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adw3365
（供图：药学院 编辑：相茹）
© 版权声明
本文由分享者转载或发布，内容仅供学习和交流，版权归原文作者所有。如有侵权，请留言联系更正或删除。
相关文章
我之前也改造过ALDH，收率总是差点。
其实ALDH的活性位点本来就能和胺亲和。
这个酶能直接用在合成阿司匹林吗？
听说这事儿一出，实验室里沸腾了。
这酶真是逆天，药厂都得学学！