文章导读
2026年开年，阿尔茨海默病研究迎来关键突破——上海交大Bio-X研究院曹骎团队联合昆明动物所张登峰团队，首次在分子层面证实两种常用AD小鼠模型能高度还原人类患者脑中Aβ病理的核心结构。通过冷冻电镜技术，研究团队解析了5xFAD与AppNL-FPsen1P117L小鼠脑内Aβ纤维的三维构象，发现其主要呈现与人类一致的II型纤维结构，表面关键作用位点高度保守。尽管存在微小差异，但整体保真性表明这些模型在靶向Aβ药物和诊断工具研发中仍具可靠转化价值。这项研究为AD动物模型的选择提供了坚实依据，扫清了药物临床转化路径上的一大迷雾。
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阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种常见的神经退行性疾病，全球范围内影响着数千万患者的认知功能与生活质量。其典型病理特征之一为脑内β-淀粉样蛋白（Aβ）的异常沉积，形成淀粉样斑块。可表达人源Aβ的AD模式小鼠是研究AD的重要工具，尽管目前已有多种AD小鼠被广泛应用于疾病机制研究与药物开发，然而此前的研究表明并非所有品系的AD小鼠均可以真实复现AD病人脑中的Aβ纤维结构。这也可能是一些基于Aβ开发的AD诊疗药物在小鼠模型上有效但在临床中表现不佳的原因。Aβ病理结构的不明确，极大制约了靶向Aβ的药物与诊断工具的研发可靠性。
北京时间2026年1月10日，上海交通大学Bio-X研究院曹骎研究团队与昆明动物研究所张登峰团队合作，在国际权威学术期刊Molecular Neurodegeneration上在线发表了题为“The molecular fidelity of Aβ pathology in 5xFAD and AppNL-FPsen1P117L mice revealed by cryo-EM”的研究论文。研究团队利用冷冻电镜技术解析了两种AD小鼠模型——5xFAD与AppNL-FPsen1P117L——脑中提取的Aβ纤维的高分辨率结构，为AD病理机制研究及靶向治疗策略的开发提供了关键结构依据。
研究团队从两种模型小鼠脑中提取Aβ纤维，并利用冷冻电镜技术成功解析其三维结构，分辨率分别达到3.5 Å和3.2 Å。结构分析表明，两种模型中的Aβ纤维均主要呈现为与人类AD患者脑中高度相似的II型Aβ纤维结构（图1）。值得注意的是，AppNL-FPsen1P117L小鼠脑中除主要II型纤维外，还存在少量结构类似的次要纤维类型，进一步揭示了体内Aβ组装的复杂性。
图1 两种AD小鼠脑中Aβ纤维结构图
研究进一步发现，尽管小鼠与人类的II型Aβ纤维整体结构高度保守，但在Val36位置的主链走向上存在微小差异，导致C末端区域发生约4 Å的位移。这一差异可能是由于人与小鼠脑内微环境的不同所致。尽管如此，纤维表面的侧链分布与相互作用模式在人与小鼠间基本一致，提示小鼠模型在Aβ靶向药物与示踪剂研发中仍具有高度的转化价值。
本研究首次在分子层面验证了5xFAD与AppNL-FPsen1P117L两种AD小鼠模型在复制Aβ病理结构方面的可靠性，为未来AD研究中选择合适的动物模型、开展Aβ靶向药物的临床前评价提供了重要依据。
本论文的共同通讯作者为Bio-X研究院曹骎副教授及昆明动物研究所张登峰研究员，第一作者为Bio-X研究院博士研究生宋美奈。研究获得了科技创新2030重大项目、国家自然科学基金、永新青年学者等项目的支持。
论文链接：https://doi.org/10.1186/s13024-026-00924-6
作者： Bio-X研究院 供稿单位： Bio-X研究院
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