武汉大学闫卫课题组发现肿瘤分泌因子诱发肺衰老

（通讯员笙柯）12月24日，国际杂志Nature Aging（《自然衰老》）刊发了武汉大学生命科学学院复杂生命体代谢与调控全国重点实验室、湖北省基础生物中心、泰康生命医学中心教授闫卫课题组最新研究成果。论文题为“Cancer-cell-secreted DDAH1 induces TGF-β1/Smad3 signaling pathway to promote fibrosis and aging in lung”（《肿瘤分泌的DDAH1蛋白通过调控TGF-β1/Smad3 信号通路促进肺纤维化和肺衰老》）。该研究阐明了肿瘤通过分泌富含二甲基精氨酸二甲胺水解酶1（DDAH1）的sEVs，被肺成纤维细胞吸收后引起瓜氨酸特异性积累，进一步诱发肺衰老和肺纤维化的作用机制。

生命科学学院博士研究生刘柳为文章第一作者，闫卫为唯一通讯作者。本科生王芊玥、陈萌、叶越、陈雪如和李育华参与该项工作。

肿瘤通过分泌DDAH1蛋白促进肺纤维化和肺衰老，“明修栈道，暗渡陈仓”

闫卫课题组发现，接受肿瘤分泌sEVs的小鼠肺部出现了典型的衰老特征。而敲低了调控sEVs分泌关键基因 RAB27A的肿瘤细胞，诱导肺衰老的能力显著下降。进一步肿瘤sEVs蛋白组学与肺脏单细胞测序分析，团队鉴定出肿瘤分泌的sEVs通过携带DDAH1导致肺脏成纤维细胞衰老。而DDAH1的催化产物瓜氨酸通过抑制肽基精氨酸脱亚胺酶4介导的TGF-β1瓜氨酸化修饰，激活了肺成纤维细胞中的TGF-β1/Smad3信号通路，进而诱发肺衰老及衰老相关纤维化表型。使用DDAH1小分子抑制剂PD 404182能够有效减轻肺纤维化程度，并改善衰老相关表型。在乳腺癌患者样本中发现，原发癌组织、患者血清EVs中的DDAH1水平均显著升高，肺转移灶中可见DDAH1与衰老、纤维化标志物蛋白的表达量正相关。这些结果揭示了肿瘤来源的细胞外囊泡通过调控局部代谢环境促进器官衰老的新机制，为针对衰老相关肺疾病的诊断和治疗提供了新的思路。

该工作得到了国家重点研发计划（分泌蛋白对能量稳态的调控和机制）、基金委面上和青年科学基金、中央高校基本科研业务费专项资金、武汉大学泰康生命医学中心和湖北省生物学基础学科研究中心的资助。重庆医科大学教授陈爱军、武汉大学生命科学学院教授刘勇和医学研究院教授伍兵为该课题提供小鼠模型和相关指导。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s43587-025-01024-8

(供图：生命科学学院 编辑：相茹）