文章导读
想象过像遥控器一样精准控制细胞间的相互作用吗？上海交大团队最新突破让科幻成为现实！他们利用DNA构建出由ATP驱动的"分子拉链"，首次实现对活细胞相互作用的可逆调控——需要时让免疫细胞与癌细胞紧密连接，任务完成后自动分离。这项技术在动物实验中显著提升NK细胞对肿瘤的杀伤效率，30分钟内清除80%癌细胞，且能循环使用三次以上。这不仅是抗癌疗法的重大突破，更为构建新一代智能生物材料打开全新思路。
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近日，上海交通大学自动化与感知学院张宏陆副教授团队与四川大学华西医院罗耀副研究员团队合作，在高水平学术期刊Journal of the American Chemical Society（J. Am. Chem. Soc. 2025, 147, 28277）上发表了题为“Dynamic Modulation of Multicellular Interactions via ATP-Dissipative DNA Assembly” （通过ATP耗散核酸组装动态调控活细胞相互作用）的最新研究成果 。
该研究工作利用DNA的可编程性和分子识别能力，构建了一种由ATP驱动的耗散自组装系统，实现了对活细胞间相互作用的动态、可逆和时空精准的调控，并将其有效地应用于肿瘤免疫治疗。该系统模拟了生物系统中能量依赖的瞬时相互作用，为开发新型智能生物材料和免疫疗法提供了全新思路。
研究背景
生命体是一个开放的、远离热力学平衡态的复杂系统。其中，细胞间的动态相互作用构成了组织发育、免疫应答以及神经网络形成等关键生命过程的基础。这些过程在时空上受到精确调控，并持续消耗三磷酸腺苷（ATP）等“燃料”以维持系统的动态稳态与非平衡特征。然而，现有用于人工调控细胞相互作用的手段如基因工程或化学修饰，往往只能产生静态或不可逆的细胞连接，难以模拟生物体系中依赖能量耗散的、可逆且自适应的动态行为。
创新成果
图1 ATP耗散的核酸多层次动态组装与活细胞时空调控
本研究的创新之处在于构建了一个由ATP驱动的酶促反应网络，实现了对细胞间动态组装与解散过程的精准调控。研究团队设计了多种DNA功能单元（包括双链DNA、四面体框架核酸以及支链框架核酸），并通过胆固醇修饰将其锚定于细胞膜表面，从而构建出可控的“能量驱动”细胞组装平台（图1）。
该系统的核心机制在于T4 DNA连接酶与BamHI限制性内切酶所形成的拮抗式酶促反应网络。组装阶段：在外界ATP燃料供给下，T4 DNA连接酶被激活，催化细胞膜表面DNA“零件”之间的磷酸二酯键形成，从而像“分子拉链”一样将细胞紧密连接，形成可控的细胞簇结构。解散阶段：随着反应的持续进行，ATP被逐渐消耗，当其浓度下降至阈值以下时，连接酶失活，而BamHI内切酶开始切断已形成的DNA连接链，导致细胞簇的解体，实现细胞从聚集到分散的可逆转变。
该ATP驱动系统能够在Ramos细胞和PC-12细胞中实现可编程的动态组装与解散。通过调节初始ATP浓度，可以精确控制细胞聚集的时间尺度与程度，展现出良好的能量依赖性和时空可控性。更进一步地，研究团队利用支链框架核酸引入了液-液相分离（LLPS）机制，在细胞膜表面形成类似“细胞外基质”的DNA凝聚体，从而实现更稳定且多层次的细胞组装结构。通过周期性地补充ATP燃料，系统可实现至少三轮高效、可逆的细胞聚集-分离循环，且细胞在整个过程中保持较高的活性和存活率。
图2 ATP耗散系统调控活体肿瘤细胞免疫杀伤
该系统不仅能够响应外源添加的ATP，还能对细胞自身分泌的内源性ATP信号作出响应，尤其是该系统展现出了在肿瘤免疫治疗中的重要潜力（图2）。自然杀伤细胞（NK细胞）是免疫系统中能够直接识别并杀伤肿瘤细胞的重要效应细胞，但其抗肿瘤效率常受限于与肿瘤细胞之间不足的接触与识别效率。为此，研究团队将ATP驱动的DNA耗散系统分别修饰于NK细胞和Ramos肿瘤细胞表面，构建出一种可能量调控的细胞桥联系统。在外源ATP的驱动下，T4 DNA连接酶介导的动态“组装”过程可迅速促进NK细胞与肿瘤细胞之间的紧密结合，从而显著增强细胞间的免疫突触形成与杀伤效应。体外细胞实验表明，加入ATP后，NK细胞对肿瘤细胞的杀伤效率在30分钟内迅速提升，肿瘤细胞死亡率高达约80%，显著高于无ATP对照组。更为重要的是，在活体（in vivo）小鼠模型中，该ATP耗散系统赋能的NK细胞表现出显著的肿瘤抑制作用，能有效延缓肿瘤生长进程，同时未观察到明显的毒副作用或组织损伤。这表明，该系统不仅实现了对细胞间动态相互作用的可逆能量调控，也为构建新一代能量驱动型免疫细胞治疗平台提供了全新的思路。
研究意义
这项研究通过将框架核酸技术与非平衡自组装机制相结合，构建了一个可在能量调控下实现细胞间可逆组装与解离的动态体系。该体系能够在时空尺度上精准调控细胞间的相互作用，模拟了生命体系中能量耗散驱动的动态行为。更重要的是，该平台在肿瘤免疫治疗中展现出显著优势，显著增强了NK细胞与肿瘤细胞的结合与杀伤效率。该研究为构建能量驱动型人工生命系统与细胞免疫治疗平台提供了新的策略方法。
文章信息
自动化与感知学院张宏陆副教授、农业与生物学院张欢副教授为论文的共同通讯作者，四川大学华西医院罗耀及硕士毕业生徐翼、路晓云为共同第一作者。研究得到了中国科学院院士、上海交大樊春海教授的指导与支持，并获得国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目资助。
论文链接：https://doi.org/10.1021/jacs.5c08925
研究团队
张宏陆团队长期致力于核酸合成生物自动化与仪器开发、人工智能与生命、可持续发展应用等前沿交叉领域的研究，相关研究成果以第一/通讯作者发表于Science Advances,Nature Communications, PNAS, Matter, Nature Protocols, JACS等高水平学术期刊，申请发明专利与软件著作十余项，并积极开展颠覆性技术的概念验证研究。欢迎感兴趣的同仁加入团队共谋发展！
联系邮箱： z.hl@sjtu.edu.cn
作者： 自动化与感知学院 供稿单位： 自动化与感知学院
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