南京大学南京大学生命科学学院朱景宁团队揭示组胺H4受体脑功能，或成高血压干预新靶标

高血压是心血管疾病的首要危险因素，也是全球公共健康的巨大负担。现有降压治疗与研究几乎全部集中在外周血管、肾脏及心脏等靶点，但临床上依然存在大量难治性高血压患者，提示仅仅依靠外周干预可能远远不够。事实上，压力和情绪也是高血压发生发展的直接因素之一。长期忽视中枢神经系统在血压调控中的作用，或许是制约高血压防治成效的重要原因。

南京大学生命科学学院、医药生物技术全国重点实验室和脑科学研究院朱景宁团队将目光投向了一个颇具争议的分子——组胺H4受体（histamine H4 receptor, H4R）。自20-21世纪之交被发现以来，H4R在脑内是否真正存在、又是否具有生理功能，一直是学界争论的焦点。

研究团队首先分析了人脑干单细胞RNA测序数据集并结合大鼠脑干RNAscope原位杂交，明确了H4R在脑内关键交感心血管中枢——头端腹内侧延髓（rostral ventromedial medulla, RVMM）中保守表达。随后，利用多种动物模型——包括HDC-Cre转基因大鼠（组氨酸脱羧酶HDC是体内生成组胺的关键限速酶）、H4R基因敲除小鼠（Hrh4-KO）、自发性高血压大鼠（SHR）和慢性不可预测温和应激（CUMS）诱导的高血压大鼠模型，结合小动物血压和交感神经活动遥测技术等，揭示了一条全新的由H4R介导的中枢心血管调控通路。研究发现下丘脑组胺能神经元可直接投射至RVMM，并通过激活H4R及其下游耦联的瞬时受体电位香草酸1型通道（transient receptor potential vanilloid 1, TRPV1）开放，兴奋GABA能交感节前神经元，引起降压反应和心率减缓。更为关键的是，通过鼻腔给药等方式长期激活RVMM的H4R可以有效改善高血压模型大鼠的血压水平，提示脑内分布局限的H4R可能是高血压特别是神经源性和交感驱动型高血压的潜在干预靶标。

这一发现不仅首次提供了确凿证据证明H4R在脑内确实存在并具有重要的生理功能，还从拓展了我们对血压调控机制的理解。提示高血压治疗不能再仅限于外周环节，H4R等中枢受体或许是未来攻克难治性高血压的“关键之钥”。

该研究工作以“Targeting histamine H4 receptor in the rostral ventromedial medulla to relieve hypertension”为题于2025年9月29日在Advanced Science在线发表（https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202508176）。生命科学学院石莹博士、张洋浔博士、硕士研究生陈俊毅和博士研究生马赛为该论文的共同第一作者。生命科学学院朱景宁教授、张潇洋特聘研究员和江苏第二师范大学于雷博士为本文的共同通讯作者。南京大学王建军教授、张骑鹏副教授、陈迪俊教授、李红召高级工程师，以及河北医科大学马会杰教授等对本工作提供了指导和重要帮助。该工作受到“科技创新2030—脑科学与类脑研究”重大项目课题，国家自然科学基金重点项目、青年科学基金项目（B类），江苏省杰出/优秀青年基金，以及南京大学中央高校基本科研业务费和AI & AI for Science专项项目等的资助。

（图片引自论文graphical abstract）