研究揭示胞内补体C3调控衰老细胞凋亡敏感性的分子机制

衰老细胞在机体组织中的异常累积是驱动个体衰老、诱发各类衰老相关疾病的核心因素。靶向清除衰老细胞的Senolytic疗法已被证实能有效延缓机体衰老、延长健康寿命。然而，现有Senolytic药物的干预效果受限于衰老细胞凋亡抵抗机制的高度异质性，存在明显的组织特异性与细胞类型差异，制约了该疗法的临床转化应用。传统研究中，补体C3被普遍认定为介导胞外先天免疫应答的效应分子。近年来研究发现，胞内补体C3（intC3）可参与调控细胞自噬、物质代谢、细胞存活等多种生物学过程，但intC3是否参与机体衰老进程、能否影响衰老细胞的凋亡抗性，此前尚无明确定论。

近期，中国科学院昆明动物研究所团队在intC3调控衰老细胞凋亡敏感性研究方面取得进展。该研究首次阐明了intC3通过AKT/S6K促存活信号通路调控衰老细胞凋亡响应的作用与分子机制，为破解清除衰老细胞药物耐药难题、优化抗衰老治疗方案提供了新的科学依据与潜在干预靶点。

研究团队通过整合多种细胞衰老模型的RNA测序数据开展深度分析，发现C3在各类细胞衰老模型中均呈现稳定、显著的上调。该结果在衰老小鼠及人类组织的年龄相关性分析中得到交叉验证，证实C3是跨物种、跨组织、跨细胞类型高度保守的衰老标志物。

敲低intC3能显著削弱经典Senolytic药物ABT263特异性清除衰老细胞、诱导其凋亡的效应。在C3敲除小鼠模型中（C3敲除后胞内intC3同步缺失），ABT263降低老年野生型小鼠衰老标志物水平、改善脏器纤维化病变的治疗效应大幅减弱甚至消失。机制研究表明，ABT263主要通过抑制BCL-2家族抗凋亡蛋白发挥促凋亡作用，同时可抑制AKT/S6K促存活通路；而当C3缺失时，ABT263对AKT/S6K通路的抑制作用显著减弱，最终导致衰老细胞产生耐药表型。体内实验同步验证，C3缺失会显著削弱ABT263对衰老组织中AKT/S6K信号的抑制作用，进一步印证了该调控机制的可靠性。

研究揭示了intC3-AKT/S6K核心调控轴，完善了衰老细胞耐药的分子调控网络，为破解抗衰老治疗耐药问题提供了新靶点，为精准抗衰老干预策略的开发奠定了理论基础。

相关研究成果发表在《细胞死亡与疾病》（Cell Death & Disease）上。研究工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、云南省基础研究计划等的支持。

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intC3调控衰老细胞凋亡敏感性的作用和分子机制