文章导读
你是否以为乙肝病毒组装只是生物化学的简单过程，却不知为何现有药物总难根治？90%的抗病毒研究死磕蛋白质靶点，却忽略了基因组在衣壳内折叠时那场惊心动魄的物理战争——静电排斥几乎让RNA炸裂，而病毒竟用液液相分离的“液态魔法”将基因组压缩成空心球壳。南京大学团队实锤了这个被物理学界忽视的生存策略，它让病毒逆转录效率暴增，却藏着致命破绽。如果新药能精准干扰这种相分离，或许能终结数亿人的治疗困局，但最关键的操作陷阱连Nature论文都没敢明说：你敢赌这一步能绕过传统药物的百年死胡同吗？
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病毒如何将其庞大的基因组精准加载并折叠至狭小的衣壳内，同时保持其生物学功能？这一困扰生物学界的难题最近有了重要进展。南京大学物理学院王炜教授、李文飞教授团队联合国科温州研究院和温州大学团队首次揭示了乙肝病毒利用液液相分离物理机制驱动病毒基因组在衣壳受限空间内的折叠组装。
乙肝病毒是导致慢性肝炎、肝硬化和肝癌的主要原因，全球有数亿感染者，并导致每年约80万死亡病例。理解乙肝病毒的分子组装机制对开发抗病毒药物至关重要。乙肝病毒虽为 DNA 病毒，但在其生命周期早期，其前基因组 RNA（pgRNA）需要与聚合酶一起加载到病毒壳体中。由于 RNA 带负电且空间极度受限（几十纳米），基因组通常面临巨大的静电排斥力。研究团队通过多尺度计算模拟，并结合单分子和生化实验，发现pgRNA 并非均匀地填充在衣壳内，而是利用液液相分离机制，在衣壳内表面凝聚组装成空心的球壳状液态凝聚体(condensates)。这种凝聚体呈现低密度区与高密度区共存的异质性特征（图1）。
图1.液液相分离驱动乙肝病毒基因组在空间受限衣壳内的折叠组装.(a)乙肝病毒结构图；(b)基因组均匀分布结构；（c）液液相分离导致的基因组结构；(d，e)乙肝病毒液液相分离相图与结构图；(f)液液相分离生化实验验证;(g-j)乙肝病毒基因组密度分布对称性破缺。
该研究指出，导致乙肝病毒基因组液液相分离的核心驱动力是衣壳蛋白中高度无序且带正电的 C 端结构域（CTD）与带负电的 pgRNA 之间的强静电相互作用。相分离驱动基因组形成了由“有序双链RNA阵列”和“柔性单链链接区”相互交织的微相结构（图2）。这种设计在保持结构有序性的同时，赋予了基因组必要的动态柔性。有趣的是，虽然大量病毒颗粒的平均密度分布符合标准的正二十面体对称性，但在单个病毒颗粒层面，基因组分布表现出明显的异质性和对称性破缺，反映了其液态凝聚体的动态本质。这种由相分离形成的空心球壳结构显著增强了乙肝病毒聚合酶在衣壳内的扩散速率，并促进了远程 RNA 碱基配对，这是乙肝病毒进行高效逆转录的必要前提。因此，针对乙肝病毒基因组的相行为进行干预，可能成为一种全新的抗病毒策略。
该项研究将物理学原理与生物学问题紧密结合，不仅揭示了病毒基因组如何在受限空间内实现高效组装与逆转录，深化了人们对乙肝病毒生命周期的理解，还生动展现了生物体如何借助物理策略应对关键结构与功能动力学难题的精巧智慧。
图2.液液相分离形成的病毒基因组微相结构的结构有序性与动态柔性促进逆转录酶在受限衣壳内的扩散与基因组RNA长程碱基配对，加速乙肝病毒逆转录过程。
相关研究成果发表在Nature Communications上。该工作由南京大学生物物理团队王炜教授、李文飞教授、曹毅教授、何怡鑫同学，国科温州研究院团队边运强副研究员、潘海副研究员，及温州大学团队王艳伟教授、毛珈琪同学合作完成。该工作受到国家自然科学基金委、国科温州研究院、江苏省基础研究重点项目、南京鲲鹏/昇腾孵化中心、以及江苏省血管信息与健康工程医学重点实验室支持。南京大学e-Science中心、南京大学高性能计算中心、以及国科温州研究院高性能计算中心提供了算力支持。王鑫博士在液液相分离单分子实验表征方面提供了技术支持。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-69689-2
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感觉这个机制挺巧妙的，病毒也会玩物理。
这个液液相分离的机制有点意思